うつ病

●うつ病と慢性炎症
　
・うつ病の原因は、ストレスによって引き起こされる脳神経系の慢性炎症？
・感情中枢、あるいは大脳辺縁系の側座核、海馬などに慢性炎症が起こり、うつ病を発生させている。
　
○モノアミン仮説
・持続的にストレス
→大脳辺縁系のニューロンが障害
→セロトニンが枯渇
→うつ病
　
○神経損傷仮説
・ストレスでコルチゾールが増加
→海馬の細胞構築が変化し、BDNFが低下し、海馬の容積が縮小
→うつ病
　
○栄養仮説
・ω-6脂肪酸の摂取量が増えてω-3脂肪酸とのバランスが崩れる
→炎症性サイトカイン増加
→うつ病
　
○慢性炎症
・慢性の軽いストレス
→脳神経系において炎症性サイトカインを増加させ、抗炎症性サイトカインを減少させる。
→このバランスの乱れが、前頭前野、扁桃核、海馬や視床下部に慢性炎症を引き起こす
→うつ病
　
※参考資料『金子義保(2012)炎症は万病の元 中央公論新社』

●炎症とうつ病
　
・炎症のレベルが高いほど、うつ病発症のリスクが急上昇する。
そして、炎症マーカーのレベルが高いほど、うつ病の症状が重くなる。
・C型肝炎の治療で、炎症性サイトカインを増加させるインターフェロンを与えられた人のうち、4分の1の人が重大なうつ病の症状を発症した。
・新しい研究で、抗うつ薬は、実は炎症性化学物質を減少させる性質が作用して治療の効果が得られたという事例があった。
・ベルギーの研究者チームは以下のように主張している。
大うつ病性障害は炎症反応の活性化に伴う、炎症誘発性サイトカインとLPS（リポ多糖類）は、うつ病の症状を発生させる可能性がある、という証拠が得られている。
　
※参考資料『デイビッド・パールマター(2016)「腸の力」であなたは変わる 三笠書房』

・投与するとうつ症状を示すレセルピンの作用やうつ病に効果のある薬の作用からうつ病の原因を推測。
　
○レセルピンの作用とうつ症状
①レセルピンが作用すると生体アミンが小胞の中から外に漏れ出し、隣接するニューロンを刺激する。
②その後、漏れ出した生体アミンがモノアミン酸化酵素の作用で壊れる。
③この分解によって、神経伝達物質の生体アミンが長い間欠乏することになり、長時間不活発でうつ病のように見える。
　
○レセルビンの神経薬理学作用の研究
・脳に存在する主要なアミンのセロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンがレセルビンの作用で減少することが明らかにされた。
・動物にレセルピンを投与すると、短期間は興奮し活動量が増えるが、その後は長く不活発な状態になることが多かった。
　この第二段階は数日続くこともあり、その間、その動物はうつ病になっているように見えた。
・神経伝達物質のアミンは、シナプス間隙に隣接したニューロンの末端付近に位置するシナプス小胞と呼ばれる小さな保護袋の中に通常蓄えられている。
　
○モノアミン酸化酵素阻害薬（MAO阻害薬）、イプロニアジド
・多くの症例でうつ病を緩和することに有効だった。
・イプロニアジドは生体アミンを分解し作用を停止させるMAOの生産を阻害する。
　
○三環系抗うつ薬、イミプラミン
・ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニンの再取り込みを阻害することによって、神経伝達物質の作用する時間を長くする。神経伝達物質はシナプス間隙でしばらくの間、シナプス後受容体に作用を続けることが可能になる。
　
○仮説で説明がつかない点
・アンフェタミンやコカインのような、セロトニンやノルアドレナリンの活性を上昇させる薬がうつ病に有効でないという事実がある。
・ノルアドレナリンやセロトニンに対し影響をほとんど与えないのにうつ病に効く薬がある。
・ほとんどの抗うつ薬は、ノルアドレナリンとセロトニンの活性を上昇させる以外にいくつもの違った効果を引き起こす。
　・三環系抗うつ薬の多くは、アセチルコリンに顕著な効果をもたらす。
　・抗うつ薬の有効性は、脳の側坐核のドーパミン受容体を活性化する能力とも関係付けられるという報告がある。
・抗うつ薬が気分を高めるのにかなり時間が必要。抗うつ薬は、1､2日のうちにセロトニンやノルアドレナリンの活性を最大に上昇させるが、気分に良い変化が見られるのは数週間たってから。
→抗うつ薬の最初の効果は主に生体アミン活性に現れるとしても、薬による治療が何週間も続くと、脳の中に二次的、三次的な効果が起こり、さらにフィードバックも生じうる。こうした変化の多くに生体アミンは関与しない。
・うつ病患者で、ノルアドレナリンかセロトニンの代謝産物の濃度、またはその両方の濃度が低い人もいるが、大多数はそういうことはない。
　いくつかの研究から平均値を出すと、うつ病患者のわずか25%でこれらの代謝産物の濃度が低下しているというのが妥当。
　一方で、うつ病に罹ったことのない人でも、これらの代謝産物の濃度が低い人もいる。
・脳の中のモノアミン酸化酵素（この酵素は生体アミンを分解し、その作用を失わせるので、この濃度が高いと生体アミンの欠乏と同様な効果が生じる可能性がある）の量については、うつ病患者で異常に高くなっているという報告もあるが、この濃度が高くないうつ病患者もたくさんいるし、正常な人で高い人もいる。
　
※参考資料『エリオット・S.ヴァレンスタイン(2008)精神疾患は脳の病気か? みすず書房』

●ストレスによる海馬の損傷
　
・うつ病患者に海馬での神経細胞の損傷がしばしば見られる。
・ストレスがあると、大量の副腎ホルモンが分泌され、これによって海馬の細胞が壊れるという報告がある。
・抗うつ薬が効くのは、BDNFの放出が促され、これによって海馬の神経細胞の枝分かれを推し進め、細胞の減少を補うからという主張もある。
　
※参考資料『エリオット・S.ヴァレンスタイン(2008)精神疾患は脳の病気か? みすず書房』

●ストレスと海馬
　
・健康な人でもストレスが積み重なってそれが長い時間持続すると、ストレスホルモンが海馬を傷害する。
　それが強くなってくると、うつ病のような症状が出てくる可能性がある。
　
※参考資料『NHKスペシャル取材班(2016)キラーストレス NHK出版』

●うつ病と脳
　
・うつ病は気分障害に分類され、内部ストレスと外部ストレスに脳が適切に反応できない状態。その影響は全身に及ぶ。体のリズムを狂わせ、睡眠が不規則になる。性への関心が失われ、食欲が無くなる。
　
・うつ病は通常、前帯状皮質（ネガティブな感情や共感にかかわる）、扁桃体、視床下部に影響する。
　
・扁桃体で生じたネガティブな感情を、海馬の新たな神経細胞によって阻害できる。体を動かしたり、何か新しいことを学習したりしてストレスを軽減させると、新たな神経細胞の誕生が促進される。すると、神経可塑性が高まり、新たなシナプスと神経回路が生じる。神経可塑性は気分を直接調節し、うつ病を予防することができる。
　
※参考資料『ディーパック・チョプラ(2014)スーパーブレイン 保育社』

●うつ病患者の脳
　
・MRIで見ると灰白質（ニューロンの本体である細胞体の集まっている部分）が縮んでいる人がいる。
　灰白質は皺の寄った薄いカバーとなって脳を覆っていて、注意力、感情、記憶、意識といった人間の複雑な機能すべてを司っている。
→慢性のうつは、脳の思考する部位を構造的に傷つける可能性がある。
・扁桃体と海馬に著しい変化があることが明らかになった。いずれもストレス反応の重要な役割を担う部位。
　ストレスホルモンのコルチゾールが多いと、海馬のニューロンは死んでしまう。海馬は別の結合を作るための枝を伸ばせなくなり、否定的な記憶を何度もたどり始める。
・うつは、脳の感情回路が物理的に変化した結果だと考えられている。
うつになると特定の部位で環境への適応機能（様々な神経伝達物質を通じて回路を接続、再接続する）が働かなくなる。
→細胞レベルで学習が遮断される。
→自己嫌悪の否定的な堂々巡りに陥り、その穴から抜け出すのに必要な柔軟性も失われる。
・ある研究で30人のうつ病患者の血液中のBDNF値を調べたところ、全員が正常値を下回っていた。
　別の研究では、抗うつ剤がうつ病患者のBDNF値を正常に戻すことが分かった。
　さらに別の研究では、BDNF値が高くなるとうつの症状が減った。
　
※参考資料『ジョン J.レイティ(2009)脳を鍛えるには運動しかない 日本放送出版協会』

・2010年に発表された6万5千人を越える女性を対象にした10年にわたる大規模研究によると、糖尿病の女性がうつ病を発症する確率は糖尿病でない場合と比べて30%近くも高かった。
　そして、糖尿病のためにインスリンを摂取している女性のうつ病発症率は、53%高かった。
　
※参考資料『デイビッド・パールマター(2016)「腸の力」であなたは変わる 三笠書房』

・コレステロール値が低い人に、はるかに多い。
・スタチンを使う人は、さらにうつ状態になる可能性が高くなる。
Study: Statins cause memory loss, depression - NaturalNews.com
　
※参考資料『デイビッド・パールマター(2015)「いつものパン」があなたを殺す  三笠書房』

●遺伝とうつ傾向
　
・不幸な出来事はうつ傾向を導く要因であるが、その傾向は5-HTTのSSパターンを2つ持ち合わせている人で最も強く、LLパターンで最も弱かった。
→同じ頻度で不幸な出来事に遭遇してもLLパターンの人はうつ病に陥る確率がSSパターンの人に比べて非常に低いこととなる。
　
※セロトニン運搬遺伝子（5-HTT）
・5-HTTの遺伝子には塩基配列の異なる"短-短"（SS）パターン、"長-短"（SL）パターン、"長-長"（LL）パターンがある。
　
・5-HTTのSSパターンが遺伝してしまった人でも、不幸な出来事に見舞われる程度が少なければ、うつ病になる確率はLLのパターンが遺伝した人と変わらない。
　
※参考資料『大石繁宏(2009)幸せを科学する 新曜社』

○患者数の状況
・アメリカでは、10人に1人は気分障害で精神科の薬を飲んでいて、40代、50代の女性の4人に1人は抗うつ薬を服用している。
　
※参考資料『デイビッド・パールマター(2016)「腸の力」であなたは変わる 三笠書房』

●モノアミン酸化酵素阻害薬（MAO阻害薬）、イプロニアジド
　
・多くの症例でうつ病を緩和することに有効だった。
・イプロニアジドは生体アミンを分解し作用を停止させるMAOの生産を阻害する。
　
○副作用
・モノアミン酸化酵素（MAO）は、アミノ酸誘導体のチラミンの代謝を促進させる。
→MAO阻害薬がこの酵素を働かないようにすると、体内でチラミンが蓄積して危険なレベルに達する。
→激しい頭痛、黄疸、急激な血圧上昇といった症状が出たり、ときには命に危険が及ぶような大出血が起きることもある。
　
●三環系抗うつ薬、イミプラミン
　
・ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニンの再取り込みを阻害することによって、神経伝達物質の作用する時間を長くする。神経伝達物質はシナプス間隙でしばらくの間、シナプス後受容体に作用を続けることが可能になる。
・たいていMAO阻害薬より効き目があり、重い副作用がでることが少ない。
・いくらかの副作用はあり、この薬が効かない患者も存在する。
　
●プロザックと他の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）
　
・三環系抗うつ薬の一種。
・SSRIの長所は、全員ではないが一部の人において副作用がないために、薬の服用を中止しなくても済む可能性が高いということがある。
　
※参考資料『エリオット・S.ヴァレンスタイン(2008)精神疾患は脳の病気か? みすず書房』

●SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）の副作用
　
・ある推定によると、SSRIを服用する患者の50%以上が性行為に関する副作用を訴えている。セックスへの興味が失せた人もいれば不能になった人もいた。
・子どもや若者の自殺願望や自殺行為のリスクを高める恐れがある。
・このグループの薬、とくにヴェンラファクシンには依存性があり、やめるのが難しいという問題も出てきている。
　
※参考資料『ジョン J.レイティ(2009)脳を鍛えるには運動しかない 日本放送出版協会』

○選択的セロトニン再取り込み拮抗薬（SSRI）の副作用
・攻撃性が増す、自殺企図が増える。
・SSRIの効果の大部分はプラセボ効果、という報告もある。
　
○三環系抗うつ薬
・モノアミンの細胞外レベルを上げることで効果を発揮すると説明されてきたが、最近になり、サイトカインの作用を抑え慢性炎症を抑える作用があり、その結果として海馬の神経細胞が再生する、ということが分かってきた。
　
※参考資料『金子義保(2012)炎症は万病の元 中央公論新社』

・薬で治るというエビデンスはない。薬を服用することで自殺や過剰な行動を引き起こしたり、肥満を招いたりするという報告もある。
　
※参考資料『岡田正彦(2015)医者が絶対にすすめない「健康法」 PHP研究所』

●運動とうつの関連
　
○2006年、オランダにおける大規模調査
・19,288組の双子とその家族について調べたもので、その結果は、運動すると不安が減り、うつにも神経症にもなりにくく、より社交的になることを示していた。
　
○1999年、フィンランドでの調査
・3,043人を対象とし、週に最低2,3回運動している人は、運動をほとんどしていない人に比べて、うつ、怒り、ストレス、"ひねくれたものの見方"が極めて少ないことが明らかになった。
　
○1999年、デューク大学のSMILE研究
・運動の効果とSSRIの一種であるセルトラリン（ゾロフト）の効果を16週間に渡って比べた。
・156人のうつ病患者をゾロフトグループ、運動グループ、両方を試すグループに分けた。
・運動グループは、週三回、30分間、監督下で有酸素運動能の70～85%の強度でウォーキングかジョギングをした。
・その結果、3グループとも、うつの症状が大幅に緩和し、それぞれ約半分は症状が完全に消えた。
　
●損傷したニューロンの修復
　
・強いストレスを受けると脳の何十億というニューロンの結合が蝕まれる。うつの状態が長引くと脳の一部が萎縮してしまう。
　運動をすれば神経化学物質や成長因子が次々に放出されて上記プロセスを逆行させ、脳の基礎構造を物理的に強くできる。
　
・運動による脳の活動は、分子サイズの副産物を生み出し、それがニューロンを傷つけるが、通常は修復メカニズムが働いてニューロンはむしろ強くなり、今後の問題に対処できるようになる。ストレス免疫。ニューロンが回復する時間があれば有益。
　
・脳のストレス耐性を強める手段として運動が望ましいのは、それがほかのどんな刺激よりはるかに多く成長因子を増やすため。
　FGF-2とVEGFは、脳内で生成されるだけでなく、筋肉の収縮によっても生成され、血流によって脳に運ばれ、さらにニューロンを支援する。
　
●運動の脳に対する効果
　
・運動はエンドルフィンを増やすだけでなく、抗うつ剤のターゲットになっている神経伝達物質をすべて調整する。
　
○ノルアドレナリン
・特定の部位でノルアドレナリンが急増する。それによって脳が目覚めて働きだし、うつのせいで失いかけていた自尊心を回復することができる。
　
○ドーパミン
・運動はドーパミンを放出させる。
・気持ちを前向きにし、幸福感を高め、注意システムを活性化させる。
・いくつかの研究で、習慣的に運動するようになると、脳のドーパミン貯蔵量が増えるだけでなく、ドーパミン受容体を作る酵素がつくられ、脳の"報酬中枢"にある受容体そのものが多くなる。
→何かを成し遂げたときにより強い満足感を得られるようになる。
　
○セロトニン
・セロトニンも運動の影響を受ける。
・セロトニンは自尊心を保つためになくてはならないもので、気分や衝動を調整している。
・コルチゾールを中和してストレスを抑えるとともに、学習に重要な前頭前野と海馬のつながりを細胞レベルで整えている。
　
○BDNF
・海馬を含む、気分をコントロールする部位で、BDNFがコルチゾールからの攻撃からニューロンを守っていることが明らかになっている。
・コルチゾールが増えすぎるとBDNFは減るが、抗うつ剤と運動はそれと反対のはたらきをする。
・ラットの海馬に含まれるBDNFを増やす上で、運動は抗うつ剤と同程度か場合によってはそれ以上の効果を見せる。
　
※参考資料『ジョン J.レイティ(2009)脳を鍛えるには運動しかない 日本放送出版協会』

●身体活動を頻繁に行っている人はうつ症状が少ない？
　
・1958年の英国誕生コホートに参加した約11,000人を対象に、50歳になるまで追跡したデータをもとにして検討したところ、週当たりの身体活動頻度が高ければ高いほど、うつ症状は0.06ずつ50歳時点で少なかった。

●魚介類・n-3不飽和脂肪酸摂取とうつ病との関連について
　
・対象者をアンケート調査結果から算出した魚介類と、n-3系脂肪酸の摂取量で4つのグループに分け、最も摂取量が少ないグループに比べた時の、その他のグループでのうつ病のリスクを調べた。
　
○結果
・1日に57g魚介類を食べるグループと比較して、1日に111g魚介類を食べるグループでうつ病リスクの低下がみられた。
・n-3系脂肪酸摂取とうつ病との関連では、EPAを1日に200mg摂取するグループと比較して、1日307mg摂取するグループ、また、DPAを1日に67mg摂取するグループと比較して、1日123mg摂取するグループでうつ病リスクの低下がみられた。
　他のn-3系脂肪酸とうつ病との明らかな関連は見られなかった。
・魚介類・n-3系脂肪酸摂取とうつ病には、とればとるほどリスクが下がる、というような関連ではなく、ある量でリスクが下がり、それ以上とると影響がみられなくなることが示された。
　
○推察
・n-3系脂肪酸には抗炎症、免疫調整、神経伝達物質調整、神経保護など多様な作用があり、それらが抗うつ効果を示すのではないかと考えられている。
・複数の研究結果をまとめたメタアナリシスでは、うつ病患者は健常者と比べて血液中のn-3系脂肪酸が低いこと、n-3系脂肪酸サプリメントがうつ病治療に有益であることなどが報告されている。
　また、2016年に報告された、31編の疫学研究をまとめたメタアナリシスでは、1日50gの魚摂取、1.8gのn-3系脂肪酸摂取でうつ病の発症リスクを最も下げることが報告された。