○狭義の葉酸
・プテロイルモノグルタミン酸。
・葉酸はプテリジン環に結合したパラアミノ安息香酸1分子とグルタミン酸1分子からなる。
・サプリメントや栄養強化食品で用いられている。
　
○広義の葉酸または葉酸塩
・広義の葉酸は、補酵素型、すなわち、還元型、一炭素単位置換型及びこれらのポリグルタミン酸型も含む総称名。
・葉酸塩は、天然に存在する食物中の葉酸塩とサプリメントや栄養強化食品で用いられる完全酸化されたモノグルタミン酸型ビタミンである葉酸との両方に対する総称。
　
○（広義の）葉酸の機能
・生体内や食品中では多様な形態で存在し、ヌクレオチド類の生合成やアミノ酸の代謝、タンパク質の生合成、ビタミン代謝に関与している。
・葉酸は、ホモシステインからメチオニンを生成するのに必要とされる。不足するとホモシステインが血中に蓄積し、動脈硬化の危険因子となる。

●食品中の葉酸
　
・食品中の（広義の）葉酸の大半はポリグルタミン酸型として存在し、酵素たんぱく質と結合した状態で存在している。
・このポリグルタミン酸型の補酵素型葉酸は、サプリメントとして使用されているプテロイルモノグルタミン酸に比べ加熱調理によって活性が失われやすい。
　
●食品中の葉酸の吸収
　
①たんぱく質の遊離
・食品を調理・加工する過程及び胃酸環境下でほとんどのポリグルタミン酸型の葉酸補酵素型はたんぱく質と遊離する。
　
②モノグルタミン酸型葉酸になって小腸で吸収
・遊離したポリグルタミン酸型葉酸のほとんどは、消化管の酵素によって消化され、モノグルタミン酸型となった後、小腸の上皮細胞から吸収される。
　
③肝臓へ輸送
・血漿を経由して体内循環し、門脈を経由して肝臓へ輸送される。
・肝臓には、全身の約50%の葉酸が蓄積される。
　
④腸肝循環
・蓄積された葉酸は、再び変換されて胆汁へ移行し、これが消化管から再吸収され、組織に供給される。

・光に弱く、新鮮な野菜を日の当たる場所に3日間放置しておくと、70%の葉酸が分解されてしまう。
　
※参考資料『中村丁(2015)栄養の基本がわかる図解事典　[2015] 成美堂出版』

・葉酸は、赤血球の成熟やプリン体及びピリミジンの合成に関与している。

・ビタミンB12とともに、新しい赤血球を正常につくり出すために必要で"造血のビタミン"ともいわれる。
・タンパク質や細胞新生に必要な核酸（DNAやRNA）を合成するために重要な役割を担っている。細胞増殖の盛んな胎児が正常に発育するために重要。
　
※参考資料『中村丁(2015)栄養の基本がわかる図解事典　[2015] 成美堂出版』

　

・RNAやDNAの合成、赤血球産生、タンパク質代謝に必要とされる。
・抗体活性と抗体産生を増大させ、易感染性を減弱させる。
・葉酸の補完は高齢者の免疫系を強化する助けとなる。
・2006年に掲載された研究成果で、葉酸がリンパ球機能の老化を改善する事を示した。
・神経管の正常な形成に必要であり、特に妊娠希望の女性や妊娠初期の女性では十分な葉酸摂取が重要。
　
※参考資料『ロナルド・クラッツ,ロバート・ゴールドマン(2010)革命アンチエイジング 西村書店』

・葉酸は、レバー、うなぎ、緑黄色野菜に多く含まれる。

・食事からの摂取が不足した時や、腸からの吸収不良時に欠乏症が起こることがある。
・妊娠時、抗がん剤・免疫抑制剤・抗けいれん剤・非経口栄養剤投与時、血液透析、アルコール中毒などの際にも欠乏症が起こることがある。
　
・葉酸は、ホモシステインからメチオニンを生成するのに必要とされるため、不足するとホモシステインが血中に蓄積し、動脈硬化の危険因子となる。
　
・その他、葉酸が不足すると造血機能が異常を来たし、巨赤芽球性貧血、神経障害や腸機能障害などが起こる。
　また、胎児の神経管形成期である受胎前後～妊娠初期までの間に、母体がプテロイルモノグルタミン酸を摂取すると、胎児の神経管閉鎖障害のリスクが低減されると報告されている。

・通常の食品を摂取している人で、過剰摂取による健康障害が発現したという報告は見当たらない。

●心血管疾患、脳血管障害との関係
　
・葉酸摂取量と脳卒中、心筋梗塞など循環器疾患発症率との関連は観察研究、特にコホート研究での報告が複数あり、そのうちの幾つかは有意な負の関連を認めている。
　
・葉酸のサプリメント（プテロイルモノグルタミン酸）を用いた介入試験（無作為割付比較試験）が相当数行われている。予防効果があるとする結果を得たものが多いが、その結果は必ずしも一致していない。
　
・介入試験と観察研究との不一致、介入試験同士の結果の不一致、さらに観察研究の結果の解釈など、解決すべき点が多い。
　また、介入試験のビタミンの投与量が非栄養量の投与であること、観察疫学的手法による結果は、葉酸以外のB群ビタミン、例えば、ビタミンB2、ビタミンB6、ナイアシンなどの効果及び野菜類に含まれる多種多様なポリフェノールによる効果の可能性を見逃している可能性がある。
　
※参考資料
「日本人の食事摂取基準（2015年版）策定検討会」　報告書

　

●葉酸、ホモシステイン濃度と心血管疾患、脳卒中
　
・ホモシステイン濃度の上昇は、心血管疾患のリスクの増加と関連している。
　葉酸塩をはじめとするビタミンB群はホモシステイン代謝に関与しているため、ホモシステイン濃度を低下させることによって心血管疾患のリスクを低下できるという仮説が立てられている。
　
・葉酸（およびビタミンB12）を補充するとホモシステイン濃度が低下する。これらのサプリメントを摂取することで脳卒中の予防効果は期待できるかもしれないが、心血管疾患のリスクは実際には低下しないことが研究により示唆されている。
　
・下記の研究のように、ビタミンB12とビタミンB6の併用の有無にかかわらず、葉酸摂取が心血管疾患のリスクや重症度を軽減するのに役立つということを示すエビデンスはほとんどない。
　しかし、ビタミンB補充には実際に脳卒中予防効果が認められるようである。
　
○Heart Outcomes Prevention Evaluation（HOPE）2試験
・米国やカナダなどの葉酸添加プログラムを採用している国と、葉酸添加プログラムを実施していない国において55歳以上の血管疾患または糖尿病の患者5522人を対象。
・試験参加者は葉酸2500μg＋ビタミンB6 50mg＋ビタミンB12 1mgまたはプラセボを平均5年間摂取した。
・プラセボ群と比較して、ビタミンB群摂取群ではホモシステイン濃度が有意に低下したが、心血管系疾患や心筋梗塞による死亡のリスクは低下しなかった。
・しかし、ビタミンB群補充によって脳卒中のリスクは有意に低下した。
　
○"女性における抗酸化物質および葉酸と心疾患に関する研究"
・心血管疾患のリスクが高い米国人女性が葉酸2500μg、ビタミンB12 1mg、およびビタミンB6 50mgを含むサプリメントを7.3年間毎日摂取した結果、ホモシステイン濃度は低下したものの、重度の心血管イベントのリスクは減少しなかった。
　
○2012年、19の無作為化比較対照試験のメタ解析
・参加者数47,921人。
・ビタミンB補充は脳卒中のリスクを12％低下させるものの、心血管疾患や心筋梗塞、冠動脈性心疾患、心血管疾患による死亡のリスクには全く影響しないと結論付けた。
　
※参考情報
葉酸塩 | 厚生労働省 「統合医療」に係る情報発信等推進事業

　

・2002年に発表された研究では、食物から高用量の葉酸を摂取している人は、脳卒中になる確率が21%も低いことが報告された。これは葉酸がホモシステイン濃度を下げるからと思われる。
・タンビラジャらの研究によると、葉酸は動脈の内壁、つまり内皮細胞の障害を防ぐことにより、心疾患のリスクを低下させるとしている。
　
※参考資料『ロナルド・クラッツ,ロバート・ゴールドマン(2010)革命アンチエイジング 西村書店』

●がんとの関係
　
・約5万人を対象にしたメタ・アナリシスの結果、プテロイルモノグルタミン酸を長期にわたって摂取しても、がん発症リスクは増大も減少もしないことが報告された。
　
※参考資料
「日本人の食事摂取基準（2015年版）策定検討会」　報告書

　

●疫学研究
　
・いくつかの疫学研究により、葉酸塩摂取状況と大腸がんや肺がん、膵がん、食道がん、胃がん、子宮がん、卵巣がん、乳がん、他のがんのリスクは逆相関することが示唆されている。
・葉酸塩は、葉酸塩-メチオニン代謝系やそれに続くDNA複製および細胞分裂における役割を介して、がんの発症に影響する可能性がある。
　しかし、発がんに対する葉酸塩の効果に関する詳細は、研究によって立証されていない。
　
●臨床試験
　
○フランスで行われた葉酸、ビタミンB6、B12および/またはオメガ3脂肪酸試験
・心血管疾患の既往のある2,501人が、葉酸560μg、ビタミンB6 3mg、ビタミンB12 20μgを含有するサプリメントを5年間連日摂取した結果、ビタミンB補充とがんの転帰との間に関連は認められなかった。
　
○ノルウェーで実施された2試験の併合解析
・虚血性心疾患患者3,411人に中央値39カ月間にわたり葉酸（800μg/日）＋ビタミンB12（400μg/日）を補充した結果、補給しない場合と比較して、がんの発生率が21％、がんによる死亡率が38％増加した。
・葉酸補充によってがんのリスクが上昇する可能性に対する懸念が浮上している。
　
●大腸がんに対する効果
　
・複数の疫学研究によって、食物由来の葉酸塩摂取量と大腸腺腫や大腸がんのリスクとの間に逆相関があることが確認された。
　
○コホート研究NIH-AARP Diet and Health Study（食事・健康調査）
・50歳～71歳の米国人525,000人以上を対象。
・総葉酸塩摂取量が900μg/日以上の人は、総摂取量が200μg/日未満の人と比較して大腸がんのリスクが30%低いことが明らかになった。
　
○Women's Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study
・心血管疾患リスクの高い1,470人の高齢女性が対象。
・1日あたり葉酸2500μg、ビタミンB6 50mg、ビタミンB12 1,000μgを7.3年間摂取した結果、摂取期間およびその後の約2年間の追跡期間を通して、大腸腺腫の発生率に対する影響はみられなかった。
　
○3件の大規模臨床試験（1試験はカナダで、1試験は米国およびカナダで、1試験は英国およびデンマークで実施）の統合解析
・腺腫の既往歴のある人に最大3.5年間にわたり葉酸補充を行った結果、腺腫の再発率は増加も減少もしないことが明らかになった。
・葉酸補充は、あらゆる種類のがんを総合したがん全体のリスクにも影響を及ぼさなかった。
・解析対象のうち1試験では、葉酸補充（1,000μg/日）により、3個以上の腺腫および大腸がんを除く消化器がんのリスクが有意に増加した（一方で、大腸がんのリスクには影響を及ぼさなかった）。
・この研究の2次分析では、葉酸補充により前立腺がんのリスクが有意に増加することが明らかになった。
・後続試験では、前立腺がんを有する男性においてがん細胞の増殖と血清葉酸塩濃度の上昇との間に関連があることが示されている。
　
●これまでの研究の傾向、注意点
　
・葉酸塩は、大腸がんのリスク、場合によってはその他のがんのリスクに対して、曝露の量やタイミングによって異なる2つの役割を有する可能性があることが示唆される。
　前がん病変が形成される前に中用量の葉酸を摂取した場合は正常組織におけるがんの発生を抑制する可能性があるが、一方で、前がん病変を確認した後に高用量の葉酸を摂取した場合は、がんの発生や進行を促進する可能性がある。
　この仮説を支持する知見が2011年の前向き研究でも得られており、前がん病変の初期段階においてのみ葉酸塩摂取と大腸がんのリスクとの間に逆相関があることが示唆されている。
　
・大腸がん、前立腺がんおよびその他のがんにおける食物由来の葉酸塩やサプリメントに含有される葉酸の役割を十分に解明するためには、さらに研究が必要である。
　今までのところ、適正量の葉酸塩を摂取することで、ある種のがんのリスクを軽減できる可能性が示されている。
　一方で、高用量の葉酸補充は、特に大腸腺腫の既往歴のある人の場合は注意が必要である。
　
※参考情報
葉酸塩 | 厚生労働省 「統合医療」に係る情報発信等推進事業

　

・テリーらの研究で、高用量の葉酸を摂取している女性は、結腸・直腸がんにかかる割合が40%と低かったことを見出した。
　
※参考資料『ロナルド・クラッツ,ロバート・ゴールドマン(2010)革命アンチエイジング 西村書店』

※フレイルとの関連については以下の記事参照。
フレイル、サルコペニア、高齢者の栄養の”高齢者の健康とビタミン、脂肪酸との関係”
※認知機能との関連については以下の記事参照。
アルツハイマー病に効果のある食事の”ホモシステイン、葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12と認知症との関連”

※多目的コホート研究（JPHC Study）とは？

●葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12、メチオニン摂取と大腸がん罹患との関連について
　
・食習慣についての詳しいアンケート調査の結果を用いて、葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12、メチオニンの1日当たりの摂取量を算出してグループ分けを行い、その後の大腸がん発生率を比べた。
　
○全体の結果
・男性において、ビタミンB6の摂取量が最も少ないグループに比べ、それよりも多いグループで30～40％リスクが低くなった。
　葉酸やメチオニンでは関連が見られず、ビタミンB12ではリスクがやや上がる傾向が見られた。
・女性では、どの栄養素でも関連が見られなかった。
　
○アルコールとの関連
・飲酒習慣について、週にエタノール換算で150g（日本酒にして約7合）以上と150g未満に分けて調べると、飲酒量の多い人で上記ビタミンB6との関連がはっきりと見られた。
　このことから特に飲酒量の多い人にとって、ビタミンB6を多くとることが大腸がんに予防的に働く可能性が示された。
　
○ビタミンB6の関連が強かった理由
・葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12、メチオニンは、生体内でのメチル代謝において、それぞれ異なる役割を担っている。
　アルコールやアセトアルデヒドはそれらの代謝経路を阻害したり、栄養素を破壊したりすることによって、大腸がん発がんの初期段階である遺伝子の低メチル化を引き起こすと考えられる。
・今回、特にビタミンB6と大腸がんの関連が強かった理由として、日本人の一般的な食事からは葉酸やビタミンB12は十分取れるのに対し、ビタミンB6摂取量は不足していることが挙げられる。
・ビタミンB12摂取量の多い男性でリスクがややあがる傾向が見られたのは、喫煙と飲酒の影響が残ったためかもしれない。
　また、女性は男性に比べ飲酒習慣のある人が少なかったために、ビタミンB群と大腸がんリスクとの関連がみられなかったと考えられる。

　

●葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12摂取と虚血性心疾患発症との関連について
　
・食習慣についての詳しいアンケート調査の結果を用いて、葉酸、ビタミンB6、およびビタミンB12などの栄養素摂取と虚血性心疾患発症との関連を調べた。
　
○葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12の単独の摂取量で評価
・ビタミンB6の摂取量が最も少ないグループに比べ、その他のグループでは30～50%リスクが下がった。
　葉酸、ビタミンB12では傾向はあっても、統計学的に有意な関連が見られなかった。
　しかし、この分析を心筋梗塞のみに限ると、ビタミンB6との関連はさらに強くなり、葉酸、ビタミンB12でも統計学的に有意な傾向がみられた。
　
○葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12の組合せの摂取量で評価
・それぞれ摂取量で２群に分けて、３つの栄養素の高低の組み合わせを見てみると、３つの栄養素とも全てが高い人の群に比べて、全ての栄養素が低い人の群では、心筋梗塞のリスクが約2倍だった。
　さらに、１つの栄養素摂取量が高くても、他の2つが低い人の群ではリスクが上昇する傾向があった。
　このことから、これらの栄養素はひとつだけが高いだけでは、心筋梗塞には予防的に働かない可能性が示された。
・さらに、ビタミンB6が低い人では、葉酸とビタミンB12摂取量は高くても、３つが低い人たちと同じくらい心筋梗塞のリスクが高いということがわかった。
　
○ビタミンB6との関連が強かった理由、推奨の摂取法
・今回、ビタミンB6と心筋梗塞の関連が特に強かった理由として、日本人では葉酸やビタミンB12摂取量が高い人が比較的多いのに対して、ビタミンB6摂取が低いことが挙げられる。
・ビタミンB6の最大の摂取源である白米でも、茶碗１杯（約150g）に約0.03mgしか含まれていない。ビタミンB6を多く含む食品を積極的に摂取していくことが心筋梗塞の予防につながる可能性がある。
・葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12は、生体内でのメチル代謝において、それぞれ異なる役割を担っている。ひとつでも欠乏することによりメチル代謝が滞ると、血中ホモシステインが上昇し、動脈硬化などにより心筋梗塞を引き起こすと考えられている。

●葉酸摂取と一酸化窒素、血流量との関連
　
・葉酸の摂取によって血管で産生される一酸化窒素の量が増加することが分かった。